Znaczenie biomarkerów w diagnostyce choroby Alzheimera

Chorobę Alzheimera można dziś oceniać pod kątem ryzyka i wykrywać zmiany nawet wiele lat przed pojawieniem się pierwszych niepokojących problemów z pamięcią – tych, które zaskakują, martwią i często stają się momentem zwrotnym dla pacjenta i jego bliskich. To właśnie wtedy mogą już trwać procesy prowadzące do demencji (z łaciny: de, czyli pozbawienie + mens, czyli umysł = utrata zdolności umysłowych).

Czy da się tę wiedzę wykorzystać, aby wcześniej wdrożyć działania spowalniające przebieg choroby i lepiej zaplanować opiekę? Na naszych oczach rozwija się diagnostyka i leczenie choroby Alzheimera, które zmieniają sposób rozpoznawania i prowadzenia pacjentów.

Choroba Alzheimera – dotychczasowa ścieżka diagnostyczna

Jeszcze kilka lat temu diagnostyka Alzheimera była trudna, kosztowna i często spóźniona. Proces zaczynał się od wizyty u lekarza (najlepiej neurologa) – a to pierwszy, kluczowy krok, bo problemy z pamięcią bywały długo traktowane jako „cecha wieku”, a nie możliwy objaw choroby. Następnie diagnostyka obejmowała szczegółowe testy neuropsychologiczne, rezonans lub tomografię mózgu – które mogły wykazać co najwyżej już zaawansowane zmiany.

Dopiero najbardziej precyzyjne badanie obrazowe pozytonową tomografią emisyjną (PET) ze znacznikiem wiążącym się z amyloidem beta (Aβ) lub analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), pozwalały ocenić, czy w mózgu pacjenta odkłada się Aβ lub patologiczne białko tau. Ale PET to badanie bardzo kosztowne i dostępne tylko w wybranych ośrodkach, a punkcja lędźwiowa, choć bezpieczna, to jednak procedura inwazyjna, co dla wielu osób stanowi barierę psychologiczną.

W efekcie wielu chorych nie otrzymywało dokładnej diagnozy albo otrzymywało ją bardzo późno.

Biomarkery z krwi – ważny krok w diagnostyce Alzheimera

Oznaczanie biomarkerów choroby Alzheimera we krwi może istotnie usprawnić diagnostykę. To, co jeszcze niedawno było dostępne głównie w specjalistycznych laboratoriach i w badaniach naukowych, dziś coraz częściej staje się częścią rutynowej diagnostyki. Biomarkery takie jak fosforylowane białka Tau (pTau) czy β-amyloid 1-42 (Aβ) pozwalają w prosty, szybki i mało inwazyjny sposób ocenić, czy w mózgu pacjenta mogą zachodzić procesy związane z chorobą Alzheimera.

To ważny krok w kierunku bardziej dostępnej i wcześniejszej diagnostyki, która może wspierać decyzje dotyczące dalszych badań i postępowania.

Co dzieje się w mózgu na 20 lat przed pierwszymi objawami?

Aby zrozumieć, jak ważne są biomarkery, przenieśmy się 20 lat wstecz, do okresu poprzedzającego pierwsze zaburzenia pamięci.

W tym czasie w mózgu zaczyna się proces odkładania dwóch kluczowych białek: Aβ oraz patologicznie zmienionego białka tau. To właśnie te substancje uszkadzają neurony i ich połączenia, prowadząc w końcu do demencji.

Amyloid β (Aβ)

Aβ powstaje z białka prekursorowego o nazwie APP (amyloid precursor protein). W zdrowym mózgu APP pełni ważne funkcje: wspiera wzrost i dojrzewanie neuronów, bierze udział w regeneracji uszkodzonych synaps (połączeń między neuronami) oraz pomaga w utrzymaniu ich stabilności.

APP jest więc białkiem ochronnym i wspierającym komórki nerwowe. Problem zaczyna się wtedy, gdy jest cięty w nieprawidłowy sposób – przez tzw. β-sekretazy – co prowadzi do powstania toksycznego Aβ, który zaczyna gromadzić się w mózgu w postaci blaszek amyloidowych, zakłócając komunikację między neuronami.

Białko tau 

Z kolei białko tau – w swojej fizjologicznej postaci – jest absolutnie niezbędne do funkcjonowania komórek nerwowych. Odpowiada za stabilizację mikrotubul, czyli wewnętrznych „rusztowań” neuronów, które umożliwiają transport substancji odżywczych i utrzymanie struktury komórki. Tau bierze w ten sposób udział w neuroplastyczności, czyli zdolności mózgu do uczenia się, tworzenia nowych połączeń, adaptowania się do doświadczeń.

W zdrowym mózgu tau jest elastyczne, dobrze kontrolowane i precyzyjnie regulowane.

Kiedy tau staje się niebezpieczne?

Gdy białko tau ulega nadmiernej fosforylacji – m.in. w pozycji treoniny 181 – traci swoje właściwości stabilizujące. Zamiast wspierać neuron, odłącza się od mikrotubul, sprawiając, że te zaczynają się rozpadać.

W efekcie powstają splątki neurofibrylarne, toksyczne dla komórek mózgowych. To one, razem z blaszkami amyloidowymi, odpowiadają za stopniową utratę funkcji pamięciowych i intelektualnych.

Patologia amyloidowa i tau – dwa procesy splecione ze sobą

W chorobie Alzheimera ich patologie są silnie powiązane:

• odkładanie Aβ często rozpoczyna kaskadę choroby;
• patologia tau pojawia się później, ale to ona najlepiej koreluje z szybkością zanikania funkcji poznawczych;
• oba procesy wzajemnie się napędzają, prowadząc do postępującej neurodegeneracji.

Rola biomarkerów osoczowych w diagnostyce choroby Alzheimera

Rośnie znaczenie biomarkerów z krwi w diagnostyce (a zatem i w prawidłowym leczeniu) choroby Alzheimera. Obecnie mamy do dyspozycji np.:

• oznaczanie Aβ1-42/1-40,
• oznaczanie pTau181,
• oznaczanie pTau217.

Badania te mogą pełnić rolę testu wstępnego, ukierunkowującego dalszą diagnostykę obserwowanych zaburzeń pamięci. Przy wyniku ujemnym możemy z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć aktywną patologię amyloidu, przy wyniku dodatnim – zakwalifikować pacjenta do dokładniejszej diagnostyki, obejmującej bardziej wyspecjalizowane metody.

Wyniki dodatnie oznaczeń z krwi uzasadniają pogłębienie diagnostyki o:

• badanie poziomu biomarkerów i ich stosunków w PMR, jak Aβ1-42/1-40, pTau181/Aβ1-42, t-tau/Aβ1-42 (pozwalają oszacować, czy w mózgu zachodzi proces odkładania Aβ);
• obrazowanie PET (amyloidu lub tau; pozwala zobaczyć rozmieszczenie amyloidu lub patologicznego tau w mózgu „na żywo” – to metoda najdokładniejsza, choć droga i mniej dostępna).

Co dalej, gdy potwierdzimy ryzyko Alzheimera?

Potwierdzone istnienie patologii amyloidu to nie wyrok.

U części wybitnych uczonych i noblistów, których mózgi badano po śmierci, stwierdzano zaawansowaną patologię Alzheimera, a mimo to nigdy nie rozwinęli oni objawów klinicznych. Ich mózgi prawdopodobnie miały tak bogatą sieć połączeń i tak silną rezerwę poznawczą, że kompensowały zmiany chorobowe przez całe życie. Oznacza to, że codzienne wybory i modyfikacja stylu życia polegająca na:

• wprowadzeniu diety śródziemnomorskiej,
• regularnej aktywności fizycznej,
• ćwiczeniach umysłowych,
• dbaniu o sen wysokiej jakości,
• kontroli nadciśnienia i cukrzycy

mogą wyraźnie opóźniać rozwój objawów, nawet jeśli w mózgu zachodzi proces odkładania Aβ.

U osób, u których już obserwowane są zaburzenia poznawcze, możliwe jest zarówno leczenie objawowe (donepezil, rywastygmina, galantamina, memantyna), jak i – od niedawna – przyczynowe. Tak działają terapie antyamyloidowe – usuwając przyczynę choroby – złogi amyloidu, co spowolnia postęp choroby u pacjentów w jej wczesnej fazie. Właśnie dlatego wczesne wykrycie zaburzeń jest kluczowe.

Podsumowanie

• Chorobę Alzheimera możemy przewidzieć nawet 20 lat przed objawami.
• Biomarkery z krwi, takie jak pTau181 i pTau217, stanowią ważne wsparcie diagnostyki – pozwalają szybko i mało inwazyjnie ocenić prawdopodobieństwo procesów związanych z chorobą.
• W przypadku dodatnich wyników markerów osoczowych diagnostykę należy pogłębić poprzez badania PMR i obrazowanie PET.
• Podejrzenie patologii amyloidu umożliwia podjęcie działań profilaktycznych, co może opóźnić wystąpienie objawów nawet o wiele lat.
• Wczesna diagnoza u osób objawowych umożliwia wdrożenie terapii antyamyloidowych.

To wszystko sprawia, że rozpoznawanie choroby Alzheimera staje się bardziej dostępne i bardziej uporządkowane niż jeszcze kilka lat temu.