Aceruloplazminemia – rzadkie zaburzenie metabolizmu żelaza

Aceruloplazminemia to rzadka choroba neurodegeneracyjna o podłożu genetycznym, która dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Charakteryzuje się gromadzeniem żelaza w układzie nerwowym oraz narządach wewnętrznych. U pacjentów chorych na aceruloplazminemię występuje charakterystyczna triada objawów: cukrzyca, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz objawy neurologiczne. W poniższym artykule opisujemy, jakie są przyczyny i objawy tej choroby oraz wyjaśniamy jakie badania należy wykonać, aby wykryć aceruloplazminemię.

Aceruloplazminemia – co to jest? Przyczyny

Aceruloplazminemia to rzadka, dziedziczna choroba z grupy zaburzeń gospodarki żelazem. Charakteryzuje się niedoborem lub brakiem funkcjonalnej ceruloplazminy – białka zawierającego miedź, które odgrywa kluczową rolę w transporcie i metabolizmie żelaza. Brak ceruloplazminy prowadzi do patologicznego odkładania się żelaza w różnych narządach, głównie w mózgu, wątrobie, trzustce i siatkówce.

Przyczyną aceruloplazminemii są mutacje w genie CP (ceruloplasmin), zlokalizowanym na chromosomie 3 (3q24-q25). Gen ten koduje białko ceruloplazminy, która jest białkiem ostrej fazy, glikoproteiną syntetyzowaną w wątrobie, należącą do alfa2-globulin. Ceruloplazmina katalizuje utlenianie żelaza Fe²⁺ do Fe³⁺, co umożliwia jego wiązanie z transferryną i transport we krwi. W wyniku mutacji w genie CP dochodzi do braku syntezy ceruloplazminy lub produkcji jej nieaktywnej formy, zaburzonego eksportu żelaza z komórek, szczególnie z hepatocytów, astrocytów i komórek siatkówki, gromadzenia żelaza wewnątrzkomórkowo i uszkadzania tkanek na skutek stresu oksydacyjnego.

Aceruloplazminemia dziedziczona jest autosomalnie recesywnie, co oznacza, że do wystąpienia pełnego obrazu klinicznego choroby konieczne jest posiadanie dwóch uszkodzonych kopii genu CP – po jednej odziedziczonej od matki i od ojca. Osoba, która ma jedną prawidłową kopię genu i jedną uszkodzoną, jest nosicielem aceruloplazminemii – nie choruje, ale może przekazać wadliwy gen potomstwu.

Po raz pierwszy aceruloplazminemia została opisana w 1987 roku. Większość opisanych przypadków choroby dotyczy mieszkańców Japonii, gdzie częstość występowania schorzenia szacuje się na 1:2 000 000.

Objawy aceruloplazminemii

Objawy aceruloplazminemii pojawiają się zazwyczaj w dorosłości (30–50 r.ż.), choć mogą występować wcześniej. Przebieg choroby jest przewlekły i postępujący. Główne manifestacje kliniczne wynikają z gromadzenia się żelaza w narządach. Objawem poprzedzającym o wiele lat wystąpienie innych symptomów aceruloplazminemii, ujawniającym się już w wieku młodzieńczym jest niedokrwistość mikrocytarna. Opisany rodzaj anemii wynika z nieprawidłowego przebiegu erytropoezy na skutek zaburzeń transportu żelaza do szpiku kostnego, przy współwystępującym wysokim stężeniu ferrytyny.

Do klasycznych objawów aceruloplazminemii zalicza się:

• objawy neurologiczne – ataksja móżdżkowa (zaburzenia równowagi), parkinsonizm (sztywność, spowolnienie ruchowe, drżenia), dysartria (zaburzenie mowy), demencja, zaburzenia psychiczne (depresja, zmiany osobowości);
• objawy metaboliczne – cukrzyca – w wyniku odkładania żelaza w trzustce i uszkodzenia komórek β trzustki;
• objawy hematologiczne – niedokrwistość mikrocytarna hipochromiczna, mimo prawidłowej lub zwiększonej ferrytyny, braku odpowiedzi na suplementację żelazem. Brak oznak krwawienia lub niedoboru żelaza pokarmowego;
• objawy okulistyczne – retinopatia z odkładaniem żelaza, zmiany barwnikowe w siatkówce, zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, pogorszenie ostrości)
• objawy wątrobowe – możliwa hepatomegalia (powiększenie wątroby), podwyższone transaminazy (ALT, AST), najczęściej bez pełnoobjawowej marskości wątroby, złogi żelaza w hepatocytach (widoczne w biopsji).

Metody diagnostyki aceruloplazminemii   

Rozpoznanie aceruloplazminemii opiera się na analizie obrazu klinicznego, wyników badań laboratoryjnych, obrazowych oraz badań genetycznych. U chorych na aceruloplazminemię wyniki badań laboratoryjnych najczęściej wskazują na: obniżony poziom ceruloplazminy w surowicy, obniżone stężenie miedzi całkowitej we krwi, obniżone stężenie żelaza we krwi, zwiększone stężenie ferrytyny (marker przeładowania żelazem), niedokrwistość mikrocytarną, często bez cech stanu zapalnego oraz zwiększone stężenie żelaza w wątrobie.

Badania obrazowe, głównie rezonans magnetyczny (MRI) mózgu, mogą wskazywać na hipointensywność w jądrach podstawy, móżdżku i korze mózgowej, co świadczy o odkładaniu żelaza w układzie nerwowym, a MRI jamy brzusznej wykazuje gromadzenie żelaza w wątrobie i trzustce.

Badania genetyczne polegają na identyfikacji mutacji w genie CP – jest to złoty standard w potwierdzeniu diagnozy, umożliwiają także diagnostykę rodzinną i poradnictwo genetyczne. Po rozpoznaniu mutacji u chorego, zaleca się badania przesiewowe u krewnych (rodzeństwo, dzieci, rodzice) w celu identyfikacji nosicieli, wczesnego wykrycia choroby w fazie przedobjawowej i planowania rozrodu (np. diagnostyka prenatalna lub preimplantacyjna). Materiałem niezbędnym do badania jest próbka krwi żylnej, z której izolowane jest DNA pacjenta. Badania genetyczne mogą obejmować analizę pojedynczego genu CP lub panel wielogenowy obejmujący gen CP i inne interesujące geny mające zastosowanie w diagnostyce różnicowej. 

Aceruloplazminemię należy różnicować z innymi chorobami związanymi z nadmiarem żelaza i/lub objawami neurologicznymi, m.in.: hemochromatozą dziedziczną, neurodegeneracją z nagromadzeniem żelaza w mózgu (NBIA), chorobą Wilsona i anemią z niedoboru żelaza.