Neurodegeneracyjne pochodzenie choroby Albersa-Schönberga: badania molekularne i terapeutyczne wyzwania

Choroba Albersa-Schönberga (osteopetroza, choroba marmurowych kości) to rzadko występująca choroba genetyczna tkanki kostnej, której cechą charakterystyczną jest uogólniony wzrost gęstości kości wynikający z zaburzenia resorpcji kości. W poniższym artykule wyjaśniamy, co to jest osteopetroza oraz jakie są jej przyczyny i objawy.

Czym charakteryzuje się choroba Albersa-Schönberga?

Choroba Albersa-Schönberga charakteryzuje się zaburzeniem funkcji osteoklastów, czyli tzw. komórek kościogubnych, które odpowiedzialne są za rozpuszczanie i resorpcję tkanki kostnej. Osteoklasty działają przeciwstawnie do drugiego rodzaju komórek kostnych, czyli osteoblastów (komórki kościotwórcze) odpowiedzianych za proces budowy kości. W przebiegu osteopetrozy osteoklasty nie mają zdolności resorbcji kostnej, przez co proces przebudowy kości zostaje zachwiany. Skutkiem tego jest powstanie kości o większej gęstości bardziej podatnych na złamania. 

Postaci choroby

Osteopetroza jest klinicznie i genetycznie niejednorodna, a dokładna klasyfikacja molekularna ma znaczenie dla rokowania i przebiegu leczenia. Obecnie znane główne postaci choroby Albersa-Schönberga to:

• postać dziedziczona autosomalnie dominująco (ADO) – choroba ta ujawnia się, gdy uszkodzona jest tylko jedna kopia danego genu odziedziczona po matce lub ojcu. Przyczyną choroby są mutacje genu CLCN7, zlokalizowanego na chromosomie 16. Produktem tego genu jest białko kanału chlorkowego 7. Cechami charakterystycznymi choroby są liczne ropnie okołozębowe oraz bóle kostne. 
• postać dziedziczona recesywnie (ARO) – do wystąpienia choroby niezbędne jest posiadanie przez pacjenta dwóch uszkodzonych kopii danego genu odziedziczonych od matki i ojca. Ta postać choroby jest letalna w okresie niemowlęcym. Twarz dzieci przyjmuje charakterystyczny wygląd – występują wydatne, duże usta i kości policzkowe oraz szeroko rozstawione oczy. Badania laboratoryjne wskazują na silną hiperkalcemię (wzrost stężenia wapnia we krwi) i pancytopenię (niedobór wszystkich elementów morfotycznych krwi). Pojawia się hipoplazja szkliwa, powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. 

Ogólna częstość występowania choroby jest trudna do oszacowania, ale osteopetroza autosomalna recesywna (ARO) występuje z częstością 1 na 250 000 urodzeń, a osteopetroza autosomalna dominująca (ADO) występuje z częstością 1 na 20 000 urodzeń. 

Objawy choroby Albersa-Schönberga

Choroba Albersa-Schönberga ma bardzo heterogenny obraz kliniczny. Nasilenie objawów jest zróżnicowane. Cięższe postacie dziedziczą się zwykle w sposób autosomalny recesywny, natomiast najłagodniejsze postacie obserwowane są u dorosłych i dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący. Osteopetroza jest spowodowana zaburzeniem różnicowania lub funkcjonowania osteoklastów, za które odpowiadają mutacje w co najmniej 10 poznanych dotąd genach.

Choroba Albersa-Schönberga dziedziczona w sposób autosomalny recesywny zazwyczaj objawia się w pierwszych miesiącach życia dziecka i jest stanem zagrażającym życiu. Zaburzenie funkcji osteoklastów powoduje zwiększoną predyspozycję do złamań oraz stanów zapalnych kości i szpiku. Upośledzony jest podłużny wzrost kości. Najpoważniejszym powikłaniem ARO jest supresja szpiku kostnego.

W pierwszym roku życia rozwija się makrocefalia i zgrubienie czołowe. Rozszerzająca się kość może zwężać otwory nerwowe, powodując ślepotę, głuchotę i porażenie twarzy. Istnieje ryzyko wystąpienia hipokalcemii z towarzyszącymi napadami tężcowymi i wtórną nadczynnością przytarczyc.

Diagnostyka choroby Albersa-Schönberga

Podstawą diagnostyki choroby Albersa-Schönberga jest dokładny wywiad z pacjentem, analiza objawów klinicznych oraz obraz radiologiczny układu kostnego. Konieczna jest również pogłębiona analiza różnicowa pozwalająca odróżnić pierwotne stany stwardnienia kości spowodowane dysfunkcją osteoklastów od chorób, w których stwardnienie kości może wystąpić jako zjawisko wtórne.