Zespół Lyella – co to za choroba? Jak wygląda diagnozowanie?

Zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis, toksyczna nekroliza naskórka) jest ciężką, zagrażającą życiu chorobą, najczęściej wywoływaną przez leki. Charakteryzuje się rozległą martwicą naskórka i jego oddzielaniem od skóry właściwej. W przebiegu zespołu Lyella dochodzi do zajęcia ponad 30% powierzchni ciała. Co więcej wiemy o tym zespole?

Zespól Lyella – kogo dotyczy, jak często występuje?

Nazwa choroby pochodzi od Allana Lyella – szkockiego dermatologa, który w 1956 roku opisał jej objawy i przebieg. 

• Rozpoznanie zespołu Lyella opiera się przede wszystkim na obrazie klinicznym, wywiadzie dotyczącym stosowanych leków oraz badaniu histopatologicznym wycinka skóry. 
• Częstość występowania zespołu Lyella to 1-2 przypadki na milion osób rocznie. Choroba może wystąpić w każdym wieku i u obu płci (nieco częściej u kobiet), ale szczególnie są na nią narażone osoby w podeszłym wieku i obciążone innymi chorobami.
• Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu, zespół Lyella wiąże się z wysoką śmiertelnością, sięgającą około 20–40%.

Zespół Lyella – przyczyny

Zespół Lyella jest najczęściej związany z reakcją na stosowane leki. Reakcja ta ma charakter idiosynkratyczny, czyli występuje u osób o indywidualnej podatności i jest trudna do przewidzenia, a jej wystąpienie nie jest bezpośrednio zależne od dawki zastosowanego leku.

Do leków najczęściej wskazywanych jako czynniki wyzwalające toksyczną nekrolizę naskórka należą przede wszystkim:

• sulfonamidy, w tym sulfasalazyna oraz trimetoprim z sulfametoksazolem. 
• Istotną grupę stanowią również leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. 
• Wśród innych leków mogących wywoływać zespół Lyella wymienia się antybiotyki, w szczególności penicyliny, cefalosporyny i makrolidy,
• niektóre leki przeciwgrzybicze,
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Zespół Lyella – predyspozycje genetyczne

Istotną rolę w predyspozycji do rozwoju zespołu Lyella odgrywają czynniki genetyczne, szczególnie określone warianty genów układu ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA). 

Geny HLA zlokalizowane są w obrębie kompleksu głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na krótkim ramieniu chromosomu 6. Kodowane przez nie białka uczestniczą w prezentacji antygenów limfocytom T, umożliwiając rozpoznawanie struktur obcych przez układ immunologiczny. W przypadku zespołu Lyella określone allele HLA mogą sprzyjać nieprawidłowej aktywacji limfocytów T w odpowiedzi na ekspozycję na konkretny lek lub jego metabolit. Aktywowane limfocyty T cytotoksyczne, głównie limfocyty CD8+, prowadzą następnie do masowej śmierci keratynocytów (komórek naskórka), co skutkuje rozległą martwicą naskórka i jego oddzielaniem od skóry właściwej.

• Jednym z najlepiej poznanych przykładów związku pomiędzy predyspozycją genetyczną a wystąpieniem zespołu Lyella jest obecność allelu HLA-B*15:02, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksycznej nekrolizy naskórka u osób leczonych karbamazepiną (lek przeciwpadaczkowy, przeciwdrgawkowy). Zależność ta jest szczególnie dobrze udokumentowana w populacjach Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej, w których częstość występowania tego allelu jest wyższa niż w populacjach europejskich.
• Innym istotnym markerem genetycznym jest HLA-B*58:01, związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu Lyella indukowanego allopurynolem (stosowany w leczeniu dny moczanowej). Związek ten został potwierdzony zarówno w populacjach azjatyckich, jak i w badaniach obejmujących osoby pochodzenia europejskiego.

Należy jednak podkreślić, że predyspozycja genetyczna nie jest równoznaczna z pewnym wystąpieniem choroby. Ryzyko zależy od współwystępowania określonego wariantu genetycznego, ekspozycji na konkretny lek oraz pochodzenia populacyjnego pacjenta. 

Zespół Lyella – objawy

Przebieg kliniczny toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) można podzielić na trzy charakterystyczne fazy: 

1. Okres prodromalny, czyli okres poprzedzający pełnoobjawową fazę choroby, w którym pojawiają się pierwsze, niespecyficzne objawy. Do najczęstszych z nich należą:
   • gorączka,
   • ból gardła, kaszel, nieżyt nosa, 
   • zapalenie spojówek,
   • utrata apetytu,
   • bóle mięśniowo-stawowe, złe samopoczucie.

Pierwsze objawy zespołu Lyella pojawiają się zwykle 1–3 tygodnie po rozpoczęciu przyjmowania lub zastosowaniu leku podejrzewanego o wywołanie reakcji.

Okres prodromalny trwa zazwyczaj 48–72 godziny, jednak w niektórych przypadkach może utrzymywać się nawet przez kilka tygodni.

2. Faza nekrolizy, czyli faza obumierania keratynocytów, komórek tworzących naskórek. 

W fazie tej dochodzi do nagłego wystąpienia bolesnej, plamistej osutki skórnej, której towarzyszy uczucie pieczenia i znaczna bolesność skóry. Początkowo zmiany mają charakter symetryczny i lokalizują się przede wszystkim na twarzy oraz w górnej części tułowia, zwykle z oszczędzeniem owłosionej skóry głowy. Osutka szybko się rozszerza i osiąga maksymalne nasilenie zazwyczaj w ciągu około 4 dni, choć w niektórych przypadkach proces ten może postępować w ciągu zaledwie kilku godzin.

W miarę postępu choroby zmiany skórne zlewają się ze sobą, prowadząc do powstania rozlanego rumienia. Charakterystyczne jest względne oszczędzenie obszarów poddawanych uciskowi przez odzież. W obrębie uogólnionych, ciemnoczerwonych zmian rumieniowych pojawiają się pęcherze i pęcherze wiotkie. Następnie dochodzi do oddzielania się naskórka od skóry właściwej. W obszarach objętych rumieniem naskórek może ulegać spełzaniu już przy niewielkim potarciu lub ucisku mechanicznym, co określa się jako objaw Nikolskiego.

Zmianom skórnym bardzo często towarzyszy zajęcie błon śluzowych. Zmiany występują przede wszystkim w obrębie jamy ustnej i gardła, spojówek oraz narządów płciowych i mogą prowadzić do powstawania bolesnych nadżerek, owrzodzeń i krwawień.

Rozległe uszkodzenie bariery skórnej prowadzi do utraty płynów, zaburzeń elektrolitowych, utraty ciepła oraz zwiększonego ryzyka zakażeń wtórnych i sepsy.

3. Faza reepitelializacji, czyli faza odbudowy uszkodzonej powierzhni skóry.

Okres ten trwa zazwyczaj od 1-3 tygodni, w zależności od rozległości i ciężkości zmian klinicznych. W procesie gojenia u niemal wszystkich pacjentów obserwuje się zaburzenia pigmentacji skóry, zarówno w postaci hiperpigmentacji (ciemne plamy na skórze), jak i hipopigmentacji (przejaśnienia na skórze).

Zespoł Lyella – diagnostyka

W przypadku zespołu Lyella diagnostyka opiera się przede wszystkim na obrazie klinicznym, dokładnym wywiadzie dotyczącym przyjmowanych leków oraz badaniu histopatologicznym wycinka skóry. Istotne jest również określenie odsetka powierzchni ciała objętej odwarstwieniem, co pozwala odróżnić toksyczną nekrolizę naskórka od innych chorób.

Biopsja skóry umożliwia potwierdzenie rozpoznania i różnicowanie z innymi chorobami przebiegającymi z nekrolizą lub oddzielaniem naskórka.

W diagnostyce zespołu Lyella wykorzystuje się skalę SCORTEN do oceny ciężkości choroby i rokowania:

Za każdy z czynników wymienionych w tabeli występujący u pacjenta dolicza się 1 punkt.

Suma pozwala prognozować śmiertelność w zespole Lyella. Również badania laboratoryjne są niezbędne do oceny ciężkości choroby, zaburzeń ogólnoustrojowych oraz możliwych powikłań.

Utrata dużych powierzchni naskórka prowadzi do znacznych strat płynów i elektrolitów, zaburzeń termoregulacji, zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego oraz ryzyka zakażeń, z tego względu konieczne jest monitorowanie gospodarki wodno-elektrolitowej, parametrów życiowych, diurezy oraz funkcji narządów.

W zależności od stanu pacjenta wykonuje się m.in.:

• morfologię krwi, 
• stężenie elektrolitów, 
• oznaczenie stężenia mocznika i kreatyniny, 
• glikemię, 
• próby wątrobowe, 
• oznaczenie stężenia białka całkowitego i albuminy, 
• CRP, 
• badanie ogólne moczu, 
• gazometrię, szczególnie w przypadku zajęcia układu oddechowego. 

W ciężkich przypadkach wykonuje się również posiewy krwi i innych materiałów biologicznych, zwłaszcza gdy istnieje podejrzenie zakażenia lub sepsy.

Zespół Lyella – leczenie

W przypadku zespołu Lyella metody leczenia można podzielić na leczenie przyczynowe, intensywne leczenie podtrzymujące, leczenie miejscowe oraz leczenie immunomodulujące. 

Leczenie przyczynowe zespołu Lyella wymaga natychmiastowego odstawienia leku podejrzewanego o wywołanie reakcji.

Intensywne leczenie podtrzymujące to najważniejszy element terapii. Jego celem jest utrzymanie prawidłowej funkcji organizmu, zapobieganie niewydolności narządów i powikłaniom do czasu odtworzenia bariery skórnej. Pacjenci wymagają często leczenia w oddziale intensywnej terapii lub wyspecjalizowanym ośrodku leczenia oparzeń.

Utrata naskórka ze znacznej powierzchni ciała wiąże się z szybką utratą dużej ilości wody i elektrolitów. Pacjenci wymagają dożylnego nawadniania i uzupełniania elektrolitów oraz albumin. Należy zadbać również o utrzymanie ich prawidłowej ciepłoty ciała oraz izolację antybakteryjną. Wielu pacjentów z zespołem Lyella wymaga karmienia z zastosowaniem sondy żołądkowej.

Najważniejszymi elementami leczenia miejscowego są delikatne oczyszczanie zmian, usuwanie martwiczych fragmentów naskórka, zabezpieczenie ran nieprzylegającymi opatrunkami, utrzymanie odpowiedniego środowiska wilgotnego sprzyjającego odbudowie naskórka oraz zapobieganie zakażeniom.

Antybiotyków nie zaleca się stosować rutynowo w celu profilaktyki, lecz powinny być wdrażane w przypadku potwierdzonego lub silnie podejrzewanego zakażenia, zgodnie z jego lokalizacją i wynikami badań mikrobiologicznych. 

Leczenie immunomodulujące w zespole Lyella ma na celu ograniczenie nasilonej odpowiedzi immunologicznej odpowiedzialnej za uszkodzenie i śmierć keratynocytów. W terapii stosowane są między innymi glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe, dożylne immunoglobuliny, cyklosporyna oraz inhibitory TNF-α, takie jak etanercept. Pomimo licznych badań nadal nie ustalono jednej, powszechnie akceptowanej terapii immunomodulującej.

Mgr Jolanta Stępniewska