Markery nowotworowe żołądka – co warto wiedzieć?

Nowotwory żołądka to poważne schorzenia, które mogą budzić wiele pytań i obaw u pacjentów. Jednym z pojęć, z którymi spotykają się osoby diagnozowane czy leczone z powodu nowotworu żołądka, są markery nowotworowe. 

Czym są markery nowotworowe?

Markery nowotworowe to specyficzne białka, hormony, lipidy lub cząsteczki cukrowe produkowane przez komórki nowotworowe lub komórki organizmu w odpowiedzi na obecność guza. Są one wydzielane do krwi oraz innych płynów ustrojowych. W praktyce oznacza się ich stężenie w surowicy, osoczu, moczu, w płynach z jam ciała, a wyniki pomagają lekarzom w diagnostyce, monitorowaniu leczenia oraz ocenie stanu pacjenta.

Diagnostyka różnicowa typów nowotworów żołądka 

Diagnostyka różnicowa typów nowotworów żołądka z wykorzystaniem markerów obejmuje m.in. rozpoznawanie nowotworów neuroendokrynnych (chromogranina A – CgA, enolaza swoista dla neuronów – NSE, kwas 5-hydroksyindolooctowy – 5-HIAA, hormony peptydowe), gruczolakoraka (antygen rakowo-płodowy – CEA, CA 19-9, CA 72-4) oraz innych rzadkich typów nowotworów.

• Rozpoznawanie gruczolakoraka (np. raka żołądka) bazuje na oznaczaniu markerów takich jak antygen rakowo-płodowy CEA, CA 19-9 oraz CA 72-4. Podwyższone stężenia tych markerów mogą wskazywać na obecność gruczolakoraka przewodu pokarmowego (np. żołądka, jelita grubego, trzustki), a także innych nowotworów. Markery te mają znaczenie w monitorowaniu leczenia i ocenie progresji choroby, choć nie są specyficzne wyłącznie dla raka żołądka. 

Nowotwory neuroendokrynne żołądka (NEN) wywodzą się z komórek rozproszonego układu wydzielania wewnętrznego. W klasyfikacji WHO 2022 wyróżnia się wysoko zróżnicowane guzy neuroendokrynne (NET G1–G3) oraz niskozróżnicowane raki neuroendokrynne (NEC). Rozpoznawanie nowotworów neuroendokrynnych (NEN) opiera się na oznaczaniu markerów nieswoistych, takich jak chromogranina A (CgA) i enolaza swoista dla neuronów (NSE), które są obecne w ziarnistościach wydzielniczych komórek NEN i cytoplazmie komórek nowotworowych. Oznaczanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w dobowej zbiórce moczu jest kluczowe przy podejrzeniu NEN wydzielających serotoninę (np. zespół rakowiaka). Dodatkowo, w diagnostyce stosuje się bezpośrednie oznaczanie hormonów peptydowych (np. insulina, gastryna, glukagon, VIP, somatostatyna), które pozwalają określić typ NEN i monitorować przebieg choroby. Oznaczenia te wspierają różnicowanie typów nowotworów, ocenę czynności hormonalnej guza, a także monitorowanie efektów leczenia i wykrywanie progresji lub wznowy.

• Rozpoznawanie innych rzadkich typów nowotworów opiera się na diagnostyce histologicznej i immunohistochemicznej, często z oznaczaniem swoistych markerów dla danej grupy nowotworów. Przykładowo, w chłoniaku MALT żołądka kluczowe jest wykrycie przewlekłego zakażenia Helicobakter pylori oraz charakterystycznych translokacji genetycznych, a w polipach hamartomatycznych lub zapalno-włóknistych rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu endoskopowego i histopatologicznego. W przypadku nowotworów podścieliskowych (GIST) wykorzystuje się badania genetyczne (mutacje KIT lub PDGFRA) oraz ocenę immunohistochemiczną.

Markery nowotworowe żołądka – rodzaje i charakterystyka głównych markerów nowotworowych żołądka

Antygen rakowo-płodowy – CEA

CEA to glikoproteina o masie ok. 180 kDa, zaliczana jest do grupy antygenów rakowo-płodowych. W okresie płodowym pełni ważną rolę w organizmie, ale u dorosłych występuje w bardzo małych ilościach. Wzrost stężenia CEA obserwuje się w przebiegu nowotworów przewodu pokarmowego, w tym raka żołądka, ale także raka jelita grubego, trzustki, szyjki macicy, płuca, piersi oraz w niektórych chorobach nienowotworowych (np. marskość wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, zapalenia trzustki, niedoczynność tarczycy, stany zapalne jelit). Palenie tytoniu istotnie podwyższa poziom CEA, co należy uwzględnić w interpretacji wyników.

Stężenie CEA oznacza się w surowicy lub osoczu, najczęściej za pomocą technik immunochemicznych (ECLIA – elektrochemiluminescencja, ELISA). Wartości referencyjne zależą od zastosowanej metody i populacji, jednak dla większości zdrowych dorosłych niepalących przyjmuje się wartości poniżej 5 ng/mL. U palaczy górna granica referencyjna może wynosić do 6,5 ng/mL.

CEA znajduje zastosowanie głównie w monitorowaniu progresji raka jelita grubego. Niestety, czułość CEA w przypadku raka żołądka jest ograniczona, co oznacza, że prawidłowy wynik nie wyklucza choroby. Podwyższenie CEA nie jest swoiste dla raka żołądka, a pojedynczy wynik nie powinien być podstawą rozpoznania. Najważniejsze zastosowania kliniczne obejmują monitorowanie skuteczności leczenia, wykrywanie nawrotów oraz ocenę zaawansowania choroby.

CA 19-9

CA 19-9 (antygen węglowodanowy 19-9, sialylowany antygen Lewis(a)) to marker śluzowy, którego podstawową rolą diagnostyczną jest monitorowanie raka trzustki, jednak podwyższone wartości obserwuje się także w raku żołądka, dróg żółciowych, jelita grubego, wątroby oraz w niektórych stanach zapalnych i chorobach nienowotworowych. Podwyższenie CA 19-9 może wynikać również z żółtaczki mechanicznej, zapalenia trzustki, marskości wątroby czy innych stanów zapalnych.

Metoda oznaczania to głównie ECLIA (elektrochemiluminescencja) na analizatorach automatycznych. Zakres referencyjny dla osób zdrowych to zwykle poniżej 37 U/mL. Należy pamiętać, że około 6% populacji kaukaskiej i 22% populacji innych ras z fenotypem Lewis(a−/b−) nie wytwarza CA 19-9 nawet w obecności nowotworu. 

W raku żołądka CA 19-9 nie jest wykorzystywany do badań przesiewowych, lecz znajduje zastosowanie w monitorowaniu leczenia i wykrywaniu nawrotów – wzrost stężenia może poprzedzać pojawienie się objawów klinicznych progresji.

CA 72-4

CA 72-4 to mucynopodobna glikoproteina o wysokiej masie cząsteczkowej (200–400 kDa), identyfikowana na powierzchni wielu komórek nowotworowych, zwłaszcza w raku żołądka i jajnika. Podwyższone wartości mogą występować także w niektórych chorobach nienowotworowych (np. zapalenie płuc, trzustki, marskość wątroby, cysty jajnika). Oznaczenie CA 72-4 przeprowadza się w surowicy lub osoczu metodą elektrochemiluminescencji (ECLIA). Zakresy referencyjne zależą od metody, lecz najczęściej wartości poniżej 6–8 U/mL uznaje się za prawidłowe (szczegóły należy każdorazowo sprawdzić w laboratorium).

Czułość diagnostyczna CA 72-4 w raku żołądka wynosi ok. 33%, natomiast swoistość jest stosunkowo wysoka. Jego oznaczenie pomaga w monitorowaniu leczenia i przebiegu choroby, a także w odróżnianiu chorób nowotworowych od nienowotworowych. Po radykalnym leczeniu chirurgicznym poziom CA 72-4 wraca do normy i pozostaje w zakresie referencyjnym w przypadku całkowitego usunięcia nowotworu. 

CA 72-4 jest obecnie uznawany za najbardziej przydatny marker w raku żołądka. Jego stężenie we krwi jest ściśle związane z zaawansowaniem choroby i ryzykiem jej nawrotu. To właśnie CA 72-4 najlepiej spełnia kryteria tzw. „idealnego markera” w tej lokalizacji nowotworu. Największą wartością kliniczną jest jego zdolność do rozróżniania złośliwych i niezłośliwych chorób żołądka i jajników.

Chromogranina A (CgA)

Chromogranina A jest białkiem wydzielniczym komórek neuroendokrynnych, stanowiącym nieswoisty marker nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego (GEP-NEN). Oznaczenie stężenia CgA w surowicy odbywa się najczęściej metodą immunochemiczną. Przedziały referencyjne są zależne od metody oraz laboratorium, a interpretacja wyników powinna uwzględniać możliwe interferencje laboratoryjne (rodzaj testu, przeciwciała) oraz inne przyczyny wzrostu stężenia CgA. 

Oznaczana jest przy podejrzeniu NEN lub zespołu rakowiaka. Podwyższone stężenie CgA obserwuje się nie tylko w NEN, ale również w niewydolności nerek, niewydolności serca, przewlekłym stosowaniu leków – inhibitorów pompy protonowej, zanikowym zapaleniu żołądka, innych nowotworach lub w stanach zapalnych. Czułość i swoistość dla nowotworów neuroendokrynnych jest umiarkowana, a bardzo wysokie wartości mogą wskazywać na niskozróżnicowanego raka neuroendokrynnego. W nowotworach neuroendokrynnych żołądka monitorowanie CgA oraz markerów hormonalnych pozwala na ocenę odpowiedzi na leczenie, a także na przewidywanie przebiegu klinicznego (np. gwałtowny wzrost CgA – progresja, złe rokowanie). Izolowany wzrost CgA nie przesądza o rozsiewie choroby, a prawidłowe wyniki nie wykluczają jej obecności.

Enolaza swoista dla neuronów – NSE

Zwiększenie stężenia NSE najczęściej stwierdza się w raku drobnokomórkowym płuca, ale także w około 50% przypadków NEN wydzielającego serotoninę oraz NEN z komórek wysp trzustkowych. Swoistość NSE jest jednak ograniczona, dlatego wynik należy interpretować w kontekście innych markerów i objawów klinicznych.

Kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) i serotonina 

Istotnie zwiększone wydalanie 5-HIAA z moczem oraz podwyższone stężenie serotoniny w surowicy są markerami NEN wydzielającego serotoninę. Jednak fałszywie zawyżone wyniki mogą być spowodowane spożyciem pokarmów bogatych w tryptofan (np. czekolada, banany, kawa, orzechy), niektórymi lekami (paracetamol, fenobarbital, rezerpina) lub substancjami (nikotyna, kofeina). Fałszywie zaniżone wyniki mogą wystąpić w przypadku niewydolności nerek, przewlekłego nadużywania alkoholu lub stosowania leków (neuroleptyki, inhibitory MAO, metylodopa, izoniazyd, ranitydyna).

Kiedy i przy jakich objawach wykonać badania markerów nowotworowych żołądka?

Oznaczanie markerów nowotworowych żołądka powinno być rozważone u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem nowotworu żołądka, u osób z wymienionymi poniżej objawami klinicznymi, po leczeniu chirurgicznym lub systemowym w celu kontroli skuteczności terapii, a także w przypadku niejasnych zmian w żołądku wymagających diagnostyki różnicowej. Badania te nie są zalecane jako metoda przesiewowa u osób bezobjawowych. Jednorazowy nieprawidłowy wynik powinien być potwierdzony kolejnym badaniem. Istotna jest także dynamika wzrostu stężenia markerów nowotworowych. Wzrost ich stężenia zwykle nie występuje w początkowym stadium raka żołądka, a ich wartości mogą być proporcjonalne do zaawansowania choroby.  Oznaczanie stężeń markerów powinno być elementem kompleksowej diagnostyki, obok badań obrazowych i endoskopowych oraz wywiadu klinicznego, pamiętając o możliwości wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych oraz o ograniczonej swoistości markerów.

Wskazania do wykonania badań markerów nowotworowych żołądka

Wystąpienie objawów klinicznych sugerujących nowotwór żołądka:

• utrata masy ciała bez wyraźnej przyczyny, 
• niedokrwistość (anemia) niewyjaśnionego pochodzenia,
• utrzymujące się osłabienie, brak apetytu,
• przewlekłe osłabienie,
• ból nadbrzusza,
• wczesne uczucie sytości – szybkie nasycenie nawet po niewielkich posiłkach,
• objawy dyspeptyczne – długotrwałe nudności, wymioty, uczucie pełności, zgaga, niejasne bóle brzucha, które nie mają innego wyjaśnienia,
• krwawienie z przewodu pokarmowego (np. smoliste stolce, krew utajona w kale),
• dysfagia (trudności w przełykaniu) – szczególnie w przypadku guzów wpustu lub obwodowej części żołądka, 
• odynofagia (ból przy połykaniu),
• powiększone węzły chłonne nadobojczykowe (tzw. guz Virchowa),
• wodobrzusze, powiększenie wątroby,
• wywiad rodzinny obciążony rakiem żołądka lub obecność innych czynników ryzyka (np. przewlekłe zanikowe zapalenie żołądka, zakażenie Helicobacter pylori, obecność polipów gruczolakowych)

Podwyższone stężenie markera może być wskazówką dla lekarza, że w organizmie rozwija się nowotwór, ale samo w sobie nie przesądza o rozpoznaniu. Zwykle stanowi jeden z elementów szerokiej diagnostyki, obok badań obrazowych i histopatologicznych.

Ocena postępu choroby:

• w przypadku potwierdzonego nowotworu monitorowanie progresji, zwłaszcza gdy pojawiają się nowe objawy lub zmiany w badaniach obrazowych.

Monitorowanie leczenia u pacjentów z rozpoznanym rakiem żołądka: 

• u pacjentów z rozpoznanym rakiem żołądka lub innym nowotworem przewodu pokarmowego,
• ocena skuteczności terapii (np. chemioterapii, leczenia operacyjnego, stany po resekcji żołądka), 
• wczesne wykrywanie nawrotu choroby (u pacjentów przed zabiegiem operacyjnym, wysokie stężenie markera, zwłaszcza CA 72-4, może wskazywać na podwyższone ryzyko nawrotu po leczeniu),
• okresowa kontrola po leczeniu (badania kontrolne markerów wykonywane są co 3–6 miesięcy, w zależności od dynamiki przebiegu choroby). 

Dodatkowa diagnostyka u osób z podejrzeniem nowotworu na podstawie badań obrazowych lub endoskopowych:

• gdy w badaniu endoskopowym lub radiologicznym stwierdzono zmianę podejrzaną o charakter nowotworowy,
• w celu ustalenia stopnia zaawansowania i rokowania choroby. 

Diagnostyka różnicowa:

• w przypadku niejednoznacznych wyników badań obrazowych lub endoskopowych,
• w ocenie zmian o charakterze nowotworowym wykrytych przypadkowo (np. polipy, guzy podśluzówkowe, zmiany w błonie śluzowej żołądka).

Objawy zespołu rakowiaka lub podejrzenie nowotworu neuroendokrynnego:

• napadowe zaczerwienienie twarzy, biegunki, skurcz oskrzeli, objawy hormonalne (np. hipoglikemia, nadciśnienie tętnicze),
• objawy niewydolności serca prawej, pelagra, objawy hormonalne nietypowe dla innych chorób przewodu pokarmowego.

Metody oznaczania, wartości referencyjne i interferencje

Najczęściej stosowane metody laboratoryjne to automatyczne techniki immunochemiczne (ECLIA, ELISA, RIA), wykorzystujące przeciwciała monoklonalne swoiste dla danego markera. Wartości referencyjne ustalane są indywidualnie przez laboratorium, a ich interpretacja powinna uwzględniać populację, wybraną metodę, precyzję analityczną oraz potencjalne interferencje.

Do czynników zakłócających należą: hemoliza, lipemia, hiperbilirubinemia, obecność przeciwciał heterofilnych, stosowanie biotyny, leki (np. inhibitory pompy protonowej w przypadku CgA), niewydolność nerek czy stany zapalne. W przypadku CA 19-9 należy uwzględnić fenotyp Lewis(a−/b−), skutkujący brakiem ekspresji markera nawet przy obecności nowotworu. Wyniki fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne są możliwe i wymagają korelacji klinicznej.

Podsumowanie

Wyniki badań markerów nowotworowych mogą podlegać wpływowi wielu czynników zarówno biologicznych, jak i technicznych. Do najważniejszych należą:

• Metoda oznaczenia i laboratorium – wartości referencyjne, zakresy pomiarowe oraz interpretacja wyników zależą od zastosowanej metody laboratoryjnej (np. ECLIA, ELISA, RIA) oraz populacji, na której ustalono normy. Dlatego zawsze należy uwzględniać informację o metodzie użytej w danym laboratorium.
• Interferencje substancji endogennych – obecność hemolizy, lipemii, hiperbilirubinemii, obecność przeciwciał heterofilnych, stosowanie biotyny czy czynnik reumatoidalny mogą powodować zakłócenia i fałszywe wyniki.
• Stosowane leki – niektóre leki mają istotny wpływ na wyniki markerów. Przykładowo, inhibitory pompy protonowej mogą podwyższać stężenie Chromograniny A, a leki onkologiczne czy inne farmaceutyki mogą powodować interferencje w testach immunochemicznych.
• Stan zdrowia i choroby współistniejące – niewydolność nerek, niewydolność serca, stany zapalne, marskość wątroby, żółtaczka mechaniczna, zapalenie trzustki czy choroby dróg żółciowych mogą prowadzić do podwyższonych lub zaniżonych wartości markerów (np. CA 19-9, CEA, CA 72-4).
• Fenotyp genetyczny – dla CA 19-9 istotny jest fenotyp Lewis(a−/b−), który skutkuje brakiem ekspresji markera nawet przy obecności nowotworu.
• Palenie tytoniu – znacząco podwyższa poziom CEA, co należy uwzględnić w interpretacji.
• Stany fizjologiczne – stężenia markerów mogą się zmieniać w różnych stanach organizmu niezwiązanych z procesem nowotworowym (np. ciąża, infekcje, regeneracja tkanek).
• Zmiana metody oznaczenia podczas terapii – porównywanie wyników uzyskanych różnymi metodami może prowadzić do błędów interpretacyjnych, dlatego w przypadku zmiany metody zaleca się wykonywanie oznaczeń równoległych przy użyciu obu technik.

Podsumowując, interpretacja wyników badań markerów nowotworowych wymaga uwzględnienia wszystkich powyższych czynników, zestawienia ich z obrazem klinicznym oraz wynikami innych badań laboratoryjnych i obrazowych. Oznaczenie poziomu markerów nowotworowych nie jest metodą przesiewową, nie służy do wstępnego wykrywania raka u osób zdrowych. Obecnie najskuteczniejszą strategią jest wykorzystywanie kombinacji kilku markerów.

W codziennej praktyce laboratoryjnej i klinicznej konieczne jest ścisłe przestrzeganie standardów oznaczeń, znajomość specyfiki poszczególnych markerów oraz ścisła współpraca zespołu diagnostyczno-klinicznego w celu zapewnienia najwyższej jakości opieki nad pacjentem z rakiem żołądka.

Mgr Małgorzata Szpak-Czudaj