Nadpłytkowość wtórna – przyczyny, objawy, diagnostyka i leczenie

Czym jest nadpłytkowość wtórna? Nadpłytkowość wtórna, nazywana jest także trombocytozą reaktywną, RT lub nadpłytkowością odczynową. Oznacza ona zwiększenie liczby płytek krwi będące odpowiedzią organizmu na inny proces chorobowy, stan kliniczny, zabieg, niedobór lub działanie leku. Nie jest samodzielnym nowotworem układu krwiotwórczego, lecz reakcją szpiku i komórek płytkotwórczych na bodźce wtórne. Trombocytoza, czyli zwiększenie liczby płytek najczęściej stwierdzana jest przy wartości przekraczającej 450 000/μL, czyli 450 × 10⁹/l.

Najważniejsze znaczenie praktyczne ma odróżnienie nadpłytkowości wtórnej od nadpłytkowości samoistnej, zaliczanej do nowotworów mieloproliferacyjnych (związanych z nadmiernym wytwarzaniem krwinek przez szpik kostny). Znaczna większość, bo 80–90% przypadków trombocytozy, ma charakter wtórny do innych zaburzeń. Co jeszcze wiemy o nadpłytkowości wtórnej?

Mechanizmy powstawania nadpłytkowości wtórnej

Wspólnym mianownikiem wielu postaci nadpłytkowości wtórnej jest pobudzenie produkcji płytek przez cytokiny zapalne i trombopoetynę.

• W procesach tych szczególnie istotna jest rola interleukiny 6 (IL-6), która może nasilać wątrobową produkcję trombopoetyny i pobudzać megakariocyty (komórki, z których powstają płytki). Mechanizm ten zachodzi między innymi w stanach zapalnych, nowotworach oraz ostrym zapaleniu trzustki.
• Mechanizm trombocytozy reaktywnej w niedoborze żelaza polega głównie na nasileniu wytwarzania płytek krwi w szpiku. W niedokrwistości z niedoboru żelaza wzrasta stężenie erytropoetyny, która pobudza nie tylko układ czerwonokrwinkowy, lecz także receptory erytropoetynowe obecne na komórkach progenitorowych megakariocytów. Komórki progenitorowe to częściowo zróżnicowane komórki potomne komórek macierzystych, zdolne do różnicowania się w określone typy komórek i uczestniczące w regeneracji tkanek. Skutkiem ich pobudzenia jest zwiększona proliferacja megakariocytów i wzrost produkcji płytek krwi.

Jeżeli niedoborowi żelaza towarzyszy choroba współistniejąca lub stan zapalny, mechanizm ten może zostać dodatkowo nasilony przez cytokiny, zwłaszcza IL-6, oraz trombopoetynę. W efekcie liczba płytek może wzrosnąć bardziej, czasem nawet do wartości skrajnych.

Nadpłytkowość wtórna – przyczyny

Przyczyny nadpłytkowości wtórnej obejmują:

• ostre i przewlekłe zakażenia,
• przewlekłe choroby zapalne,
• utratę krwi,
• niedobór żelaza,
• asplenię funkcjonalną (utrata funkcji śledziony) lub chirurgiczną, stan po splenektomii,
• urazy,
• zabiegi operacyjne,
• hemolizę (rozpad krwinek),
• choroby nowotworowe,
• chłoniaki,
• regenerację po małopłytkowości,
• przewlekłe nadużywanie alkoholu,
• bardzo intensywny wysiłek fizyczny,
• stałe oddawanie krwi,
• działanie leków.

Wśród stanów zapalnych wymienić można:

• reumatoidalne zapalenie stawów,
• wrzodziejące zapalenie jelit,
• sarkoidozę,
• gruźlicę,
• celiakię,
• zapalne choroby jelit,
• zapalenie tętnicy olbrzymiokomórkowej.

Wśród nowotworów wymienić należy zwłaszcza:

• raka żołądka,
• jelita,
• trzustki,
• płuca,
• raka jajnika,
• nowotwory układu chłonnego.

Szczególnym przykładem jest splenektomia, czyli chirurgiczne usunięcie całej lub części śledziony, narządu układu odpornościowego i krwiotwórczego. Śledziona uczestniczy w filtracji krwi, sekwestracji i usuwaniu starszych płytek. Jej brak może prowadzić do bardzo dużego wzrostu liczby płytek. Po splenektomii liczba płytek zwykle osiąga szczyt w ciągu jednego do trzech tygodni, a następnie może normalizować się w kolejnych tygodniach, miesiącach, rzadziej latach.

Drugą ważną przyczyną jest niedokrwistość z niedoboru żelaza, także wtedy, gdy niedobór żelaza występuje bez jawnej niedokrwistości. Bardzo wysokie liczby płytek mogą być powiązane z przewlekłym, nieleczonym niedoborem żelaza, obfitymi krwawieniami miesiączkowymi oraz ciężką niedokrwistością mikrocytową i hipochromiczną. Leczenie żelazem prowadzi do poprawy parametrów krwi, spadku liczby płytek, a w części opisów do pełnej normalizacji.

Wśród leków mogących wywołać nadpłytkowość wtórną wymienić można między innymi:

• heparynę drobnocząsteczkową,
• winkrystynę i inne alkaloidy vinca,
• epinefrynę,
• tretynoinę,
• kwas all-trans-retinowy,
• gemcytabinę,
• klozapinę,
• antybiotyki beta-laktamowe.

W części przypadków po odstawieniu czynnika wywołującego liczba płytek może się normalizować. Odstawienie leków musi być jednak możliwe i zgodne z decyzją lekarza.

Nadpłytkowość wtórna – objawy

Nadpłytkowość wtórna najczęściej nie ma swoistych, odrębnych objawów klinicznych wynikających wyłącznie ze zwiększonej liczby płytek. Bardzo często przebiega bezobjawowo i jest wykrywana przypadkowo w morfologii krwi jako trombocytoza, czyli podwyższona liczba płytek krwi – zwykle powyżej 450 000/μL.

Trombocytoza może występować nawet przy bardzo dużej liczbie płytek bez wyraźnych dolegliwości, a samo zwiększenie liczby płytek bywa przede wszystkim sygnałem reakcji organizmu na inną chorobę, stan lub lek.

Jeżeli objawy występują, zwykle wynikają przede wszystkim z choroby podstawowej, która wywołała nadpłytkowość, a nie z samej trombocytozy.

Jeżeli jej przyczyna tkwi w takich dolegliwościach jak m.in.: zakażenia, stany zapalne, uraz, niedokrwistość, niedobór żelaza, utrata krwi, asplenia lub splenektomia, nowotwory, przewlekłe choroby zapalne, ostre zapalenie trzustki, czy działanie leków, wtedy mogą pojawiać się m.in.: gorączka, tachykardia, utrata masy ciała, poty, zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy, mrowienie dłoni, drażliwość, ból nóg, ból głowy, ból pleców, objawy infekcji lub stanu zapalnego, hipoalbuminemia, leukocytoza, niedokrwistość, długotrwałe obfite krwawienia miesiączkowe, krwawienia, siniaki, powiększenie węzłów chłonnych oraz powiększenie wątroby lub śledziony.

W części przypadków nadpłytkowość wtórna może ujawniać się przez powikłania lub stany prozakrzepowe, Skaza krwotoczna i zakrzepica zwykle jednak nie występują, a powikłania zakrzepowo-naczyniowe są rzadkie, nawet przy bardzo dużej liczbie płytek. Jednakże, gdy do nich dochodzi, mogą obejmować zarówno zakrzepicę żylną, jak i tętniczą.

Wymienić można m.in.:

• ostry zawał mięśnia sercowego,
• zatorowość płucną,
• zakrzepicę żyły krezkowej,
• zakrzepicę zatoki żylnej mózgu,
• rozległą zakrzepicę żył śledzionowych, żyły krezkowej górnej i żył wrotnych, a także
• udar,
• niedokrwienie krezki,
• ogólnie objawy zakrzepicy tętniczej lub żylnej.

Objawami takich powikłań mogą być np.:

• silny ból brzucha promieniujący do dolnej części pleców,
• rozlana tkliwość brzucha,
• ból głowy,
• drętwienie lewej połowy twarzy i lewej kończyny górnej,
• subtelne zaburzenia czucia.

W szczególnych sytuacjach obecność nadpłytkowości wtórnej może być także markerem cięższego przebiegu choroby podstawowej lub jej powikłań. W ostrym zapaleniu trzustki trombocytoza reaktywna wskazuje na możliwość rozwoju martwicy trzustki, porażenia jelit, zaburzeń układu oddechowego oraz zakażeń związanych z trzustką. Po splenektomii, nadpłytkowość wtórna może wiązać się z gorszym rokowaniem, może też przebiegać początkowo bezobjawowo, ale prowadzić do zakrzepicy w układzie żylnym lub tętniczym.

Nadpłytkowość wtórna – diagnostyka

Podstawą diagnostyki jest morfologia krwi z oceną liczby płytek.

U dorosłych i dzieci za górną granicę normy przyjmuje się 450 × 10⁹/l. Wyróżnia się nadpłytkowość łagodną, umiarkowaną, ciężką i bardzo ciężką [tabela 1].

Nadpłytkowość wtórna	Liczba płytek krwi
Łagodna	powyżej 450 × 109/l i poniżej 750 × 109/l
Umiarkowana	powyżej 700 × 109/l i poniżej 900 × 109/l
Ciężka	powyżej 900 × 109/l i poniżej 1000 × 109/l
Bardzo ciężka	powyżej 1000 × 109/l

Tabela 1. Rodzaje nadpłytkowości wtórej zależnie od liczby płytek krwi.

Sam wynik morfologii nie wystarcza. W razie stwierdzenia zwiększonej liczby płytek w rozmazie automatycznym należy ocenić rozmaz krwi pod mikroskopem, ponieważ wynik analizatora może być fałszywy z powodu morfologicznych zmian w płytkach albo innych elementów krwi.

Rozmaz krwi obwodowej może wykazać między innymi skupiska płytek, cechy niedokrwistości, leukocytozę neutrofilową, anizopoikilocytozę lub inne nieprawidłowości naprowadzające na przyczynę trombocytozy.

Diagnostyka przyczynowa obejmuje ocenę obrazu klinicznego oraz badań laboratoryjnych:

• OB,
• CRP,
• ferrytynę, żelazo w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza TIBC,
• morfologię,
• LDH,
• antytrombinę,
• badania krzepnięcia,
• przeciwciała przeciwjądrowe,
• czynnik reumatoidalny.

Różnicowanie z nadpłytkowością pierwotną

Różnicowanie RT i nadpłytkowości pierwotnej (samoistnej) jest kluczowe, ponieważ nadpłytkowość samoistna należy do chorób mieloproliferacyjnych i może wymagać innego postępowania.

• Nadpłytkowość wtórna zwykle ustępuje po leczeniu choroby podstawowej lub usunięciu czynnika wywołującego.
• Nadpłytkowość samoistna wynika z klonalnej produkcji płytek w szpiku i wiąże się z innym rokowaniem, większym ryzykiem zakrzepicy, możliwością włóknienia szpiku oraz transformacji białaczkowej.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę także:

• czerwienicę prawdziwą,
• przewlekłą białaczkę szpikową,
• pierwotną mielofibrozę,
• fazę prefibrotyczną pierwotnego włóknienia szpiku,
• zespół mielodysplastyczny, MDS 5q–, MDS/MPN-RS-T,
• nadpłytkowość rodzinną związaną z mutacjami genu TPO, rzadziej MPL lub JAK2.

Osobną kategorią jest nadpłytkowość rzekoma, możliwa między innymi przy:

• krioglobulinemii,
• fragmentacji erytrocytów,
• obecności fragmentów komórek nowotworowych.

Jeżeli nie ma uchwytnej przyczyny reaktywnej, trombocytoza się utrzymuje, występują objawy sugerujące proces pierwotny albo wynik badań budzi wątpliwości, rozważa się badania molekularne i ocenę szpiku.

Nadpłytkowość wtórna – leczenie

Leczenie nadpłytkowości wtórnej polega przede wszystkim na rozpoznaniu i leczeniu przyczyny. Po opanowaniu zakażenia, stanu zapalnego, niedoboru żelaza, krwawienia, choroby nowotworowej, powikłań pooperacyjnych albo po odstawieniu czynnika polekowego liczba płytek zwykle wraca do normy.

Rutynowe leczenie przeciwpłytkowe nie jest zazwyczaj zalecane w nadpłytkowości wtórnej, ponieważ ryzyko zakrzepicy jest zwykle niskie oraz brak jest wskazań do profilaktycznego stosowania ASA, czyli kwasu acetylosalicylowego. Wyjątek mogą stanowić osoby obciążone dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub wybrane sytuacje kliniczne, takie jak bardzo wysoka liczba płytek, obecność powikłań albo zwiększone ryzyko ich wystąpienia. Leczenie przeciwpłytkowe może być rozważane zwłaszcza przy liczbie płytek przekraczającej 1 000 000/μL, ale decyzja powinna uwzględniać ryzyko krwawienia.

W razie zakrzepicy lub bardzo dużego ryzyka zakrzepowego stosowane jest leczenie przeciwzakrzepowe.

Rokowanie i powikłania

Rokowanie zależy przede wszystkim od choroby podstawowej.

Sama nadpłytkowość wtórna jest najczęściej:

• przejściowa,
• łagodna,
• ustępuje po opanowaniu przyczyny.

Nie należy jednak pomijać jej znaczenia klinicznego, ponieważ może wskazywać na aktywny stan zapalny, zakażenie, niedobór żelaza, nowotwór, powikłanie pooperacyjne albo ryzyko zakrzepowe. W wybranych nowotworach, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, zaawansowanym raku jajnika lub ostrym zapaleniu trzustki obecność albo utrzymywanie się trombocytozy może mieć znaczenie prognostyczne lub sygnalizować powikłania.

Powikłania bezpośrednio związane z RT są opisywane jako rzadkie, ale mogą być poważne. Należą do nich zakrzepica tętnicza i żylna, zatorowość płucna, zawał serca, udar, zakrzepica zatok żylnych mózgu, niedokrwienie krezki, zakrzepica żyły wrotnej, śledzionowej lub krezkowej oraz krwawienia, między innymi w związku ze zużyciem czynnika von Willebranda przy bardzo dużej liczbie i agregacji płytek. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci po splenektomii, pacjenci z objawami neurologicznymi, bólem brzucha sugerującym zakrzepicę w układzie trzewnym oraz chorzy z utrzymującą się trombocytozą mimo leczenia przyczyny.

Nadpłytkowość wtórna u dzieci

U dzieci nadpłytkowość najczęściej ma charakter wtórny i bywa związana z ostrym lub przewlekłym zakażeniem, niedokrwistością, procedurami chirurgicznymi oraz nowotworami. Pierwotna nadpłytkowość w tej grupie wiekowej występuje niezwykle rzadko. Za górną granicę normy u niemowląt, dzieci i nastolatków przyjmowano 450 × 10⁹/l. W diagnostyce pediatrycznej szczególnie ważne jest potwierdzenie wyniku w rozmazie ocenianym mikroskopowo oraz poszukiwanie najczęstszych przyczyn wtórnych.

Podsumowanie

Nadpłytkowość wtórna jest najczęstszą postacią trombocytozy i zwykle stanowi reakcję na uchwytną przyczynę: zakażenie, zapalenie, niedobór żelaza, utratę krwi, asplenię, splenektomię, zabieg chirurgiczny, uraz, hemolizę, nowotwór, regenerację po małopłytkowości, wysiłek fizyczny albo lek. Najczęściej nie powoduje swoistych objawów i jest wykrywana w morfologii krwi. Kluczowe jest potwierdzenie wyniku, ocena rozmazu, poszukiwanie przyczyny oraz odróżnienie RT od nadpłytkowości samoistnej i innych chorób mieloproliferacyjnych. Leczenie polega przede wszystkim na terapii choroby podstawowej, a leczenie przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe jest zarezerwowane dla wybranych sytuacji klinicznych.

Mgr Małgorzata Szpak-Czudaj